FDA-Inspektion von Arzneimittelbetrieben: Was ausländische Hersteller bei einem GMP-Audit erwarten sollten

Eine FDA-Inspektion einer ausländischen Arzneimittelherstellungsanlage ist eines der folgenreichsten regulatorischen Ereignisse, die ein Hersteller erleben kann. Bei der Inspektion wird festgestellt, ob die Herstellungspraktiken der Anlage den Anforderungen der US Current Good Manufacturing Practice (CGMP) gemäß 21 CFR Teile 210 und 211 entsprechen. Das Ergebnis wirkt sich direkt auf die Fähigkeit der Anlage aus, Arzneimittel in die Vereinigten Staaten zu exportieren. Ein positives Inspektionsergebnis bedeutet einen fortgesetzten Marktzugang. Ein ungünstiges Ergebnis – dokumentiert in Form von Beobachtungen der FDA 483 und möglicherweise gefolgt von einem Warning Letter – kann zu Import Alerts, Produktverzögerungen und dem Verlust von US-Kunden führen. Für jeden ausländischen Arzneimittelhersteller, der den US-Markt beliefert, ist es wichtig zu verstehen, was die FDA prüft, wie die Inspektion abläuft und wie auf Ergebnisse reagiert werden soll.

Arten von FDA-Arzneimittelinspektionen

Die FDA führt verschiedene Arten von Inspektionen von Arzneimittelherstellungsanlagen durch. Pre-Approval Inspections (PAIs) werden durchgeführt, bevor die FDA eine NDA, ANDA oder Ergänzung genehmigt. Der Zweck besteht darin, zu überprüfen, ob die im Antrag beschriebene Produktionsanlage und die Prozesse korrekt sind und dass die Anlage das Arzneimittel konsistent wie angegeben produzieren kann. Überwachungsinspektionen sind Routineinspektionen, die in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden, um die fortlaufende CGMP-Konformität in registrierten Betrieben zu überprüfen. Vorsorgliche Inspektionen werden durch spezifische Bedenken ausgelöst – etwa Berichte über unerwünschte Ereignisse, Produktbeschwerden oder Informationen, die auf Verstöße gegen CGMP hinweisen. Durch Compliance-Follow-up-Inspektionen wird überprüft, ob eine Einrichtung die als Reaktion auf frühere 483 Beobachtungen oder Warning Letters versprochenen Korrekturmaßnahmen umgesetzt hat.

Was FDA-Ermittler untersuchen

FDA-Ermittler (auch Consumer Safety Officers oder CSOs genannt) verfolgen bei Inspektionen von Arzneimittelbetrieben einen systematischen Ansatz und decken in der Regel die folgenden Hauptbereiche ab: das Qualitätssystem und die Qualitätskontrolleinheit, einschließlich der Autorität und Unabhängigkeit der QC-Funktion; Gebäude und Einrichtungen, einschließlich Sauberkeit, Umweltkontrollen und Betriebstrennung; Gerätewartung, Kalibrierung und Reinigungsvalidierung; Produktions- und Prozesskontrollen, einschließlich der Einhaltung von Master-Charge-Aufzeichnungen und In-Prozess-Tests; Laborkontrollen, einschließlich der Validierung analytischer Methoden, OOS-Untersuchungsverfahren und Referenzstandardmanagement; Materialmanagement, einschließlich Empfang, Quarantäne, Probenahme, Prüfung und Freigabe von Rohstoffen; Verpackungs- und Etikettierungsvorgänge, einschließlich Etikettenabgleich und Kontrolle von bedruckten Verpackungsmaterialien; und Verfahren zur Bearbeitung von Beschwerden und zur Meldung unerwünschter Ereignisse.

Formular FDA 483 und wie Sie darauf reagieren können

Wenn der Prüfer am Ende der Inspektion Bedingungen festgestellt hat, die einen Verstoß gegen den FD&C Act oder seine Durchführungsbestimmungen darstellen könnten, stellt der Prüfer das Formular FDA 483 – Inspektionsbeobachtungen aus. Jede Beobachtung beschreibt einen spezifischen Zustand, den der Prüfer als Abweichung von den CGMP-Anforderungen ansieht. Die Einrichtung hat die Möglichkeit, die Beobachtungen in einem Abschlussgespräch mit dem Prüfer zu besprechen und erste Antworten zu geben. Nach der Inspektion sollte die Einrichtung innerhalb von 15 Werktagen eine umfassende schriftliche Antwort vorlegen, in der jede Beobachtung mit einer Ursachenanalyse, spezifischen ergriffenen oder geplanten Korrekturmaßnahmen, einem Zeitplan für die Umsetzung und, sofern verfügbar, Korrekturnachweisen behandelt wird.

Die Qualität der 483-Antwort ist entscheidend. Die FDA wertet die Reaktion aus, um die entsprechende Klassifizierung der Inspektion festzulegen: „No Action Indicated“ (NAI), wenn keine wesentlichen Verstöße festgestellt wurden, „Voluntary Action Indicated“ (VAI), wenn Verstöße festgestellt wurden, die Reaktion der Einrichtung jedoch angemessene Korrekturmaßnahmen aufzeigt, oder „Official Action Indicated“ (OAI), wenn erhebliche Verstöße festgestellt wurden und die Reaktion unzureichend ist. Eine OAI-Klassifizierung führt normalerweise zu einem Warning Letter und kann zu einer Listung von Import Alerts führen.

Fernbehördliche Bewertungen

Seit der COVID-19-Pandemie hat die FDA ihr physisches Inspektionsprogramm durch Remote Regulatory Assessments (RRAs) für ausländische Einrichtungen ergänzt. Während einer RRA überprüfen FDA-Ermittler Dokumente, Aufzeichnungen und andere von der Einrichtung elektronisch übermittelte Materialien und führen möglicherweise Videorundgänge oder Interviews mit dem Personal der Einrichtung durch. RRAs sind kein Ersatz für physische Inspektionen – die FDA hat erklärt, dass sie beabsichtigt, die volle Kapazität für physische Inspektionen wieder aufzunehmen –, aber sie geben der Behörde ein Instrument an die Hand, um die Einhaltung der Vorschriften ausländischer Einrichtungen zu bewerten, wenn der Reiseverkehr eingeschränkt ist oder wenn die Menge der erforderlichen Inspektionen die verfügbare Inspektorenkapazität übersteigt.

Wie FDABridge bei der Vorbereitung auf FDA-Inspektionen hilft

FDABridge stellt sicher, dass die Registrierung Ihrer Arzneimittelbetrieb aktuell und korrekt ist – die administrative Voraussetzung, die Ihre Einrichtung für die FDA-Inspektion und den Marktzugang qualifiziert. Während die Bereitschaft zur CGMP-Inspektion eine betriebliche Vorbereitung auf der Ebene der Einrichtung erfordert, übernimmt FDABridge die Registrierungs-, Listungs- und US-Agent-Funktionen, die den regulatorischen Status Ihrer Einrichtung bei der FDA unterstützen. Besuchen Sie fdabridge.com/drug, um unsere Arzneimittelregistrierungsdienste zu sehen, oder fdabridge.com/contact, um Ihre Bedürfnisse zu besprechen.