Drug Master Files: Was ausländische Wirkstoffhersteller über DMF-Einreichungen bei der FDA wissen müssen

Ein Drug Master File (DMF) ist eine Einreichung bei der FDA, die zur Bereitstellung vertraulicher, detaillierter Informationen über Einrichtungen, Prozesse oder Artikel verwendet werden kann, die bei der Herstellung, Verarbeitung, Verpackung und Lagerung von Arzneimitteln verwendet werden. DMFs sind nicht durch Gesetze oder Vorschriften vorgeschrieben – es handelt sich um freiwillige Eingaben, die Hersteller von Arzneimittelwirkstoffen (API), Hersteller von Verpackungskomponenten und andere Lieferanten nutzen, um geschützte Informationen mit der FDA zu teilen, ohne sie ihren Kunden offenzulegen. Für ausländische Wirkstoffhersteller ist ein DMF oft ein entscheidender Bestandteil der Geschäftsabwicklung mit US-Arzneimittelherstellern und -vertreibern, da er es dem Wirkstoffhersteller ermöglicht, die Arzneimittelanträge seiner Kunden (NDAs, ANDAs oder OTC-Monographielisten) zu unterstützen, ohne diesen Kunden Geschäftsgeheimnisse preiszugeben.

Arten von Arzneimittelstammdateien

Die FDA erkennt fünf Arten von DMFs an, wobei Typ II bei ausländischen Wirkstoffherstellern bei weitem am häufigsten vorkommt. DMFs vom Typ I (Produktionsstandort, Anlagen, Betriebsabläufe und Personal) wurden im Jahr 2000 von der FDA eingestellt – diese Informationen sind jetzt direkt in Arzneimittelanträgen enthalten. DMFs vom Typ II umfassen Arzneimittelwirkstoffe, Arzneimittelwirkstoffzwischenprodukte und bei deren Herstellung verwendete Materialien oder Arzneimittelprodukte – dies ist der Typ, den ausländische API-Hersteller normalerweise einreichen. DMFs vom Typ III decken Verpackungsmaterial ab. DMFs vom Typ IV umfassen Hilfsstoffe, Farbstoffe, Aromen, Essenzen oder Materialien, die bei ihrer Herstellung verwendet werden. DMFs vom Typ V umfassen von der FDA akzeptierte Referenzinformationen. Von diesen sind Typ-II-DMFs die am weitesten verbreiteten und für ausländische Wirkstoffhersteller, die den US-amerikanischen Pharmamarkt beliefern möchten, am relevantesten.

Was ein DMF vom Typ II enthalten muss

Ein DMF vom Typ II für einen Arzneimittelwirkstoff (API) muss umfassende Informationen über den Arzneimittelwirkstoff enthalten, einschließlich seiner Nomenklatur, Beschreibung und chemischen Struktur; den Herstellungsprozess (einschließlich detaillierter Beschreibungen der Syntheseschritte, Reinigungsverfahren und Prozesskontrollen); Spezifikationen und Analysemethoden für den Arzneimittelwirkstoff, einschließlich Tests auf Identität, Reinheit, Wirksamkeit und Verunreinigungen; Stabilitätsdaten, die die Stabilität des Arzneimittels unter bestimmten Lagerbedingungen belegen; und Informationen über die Verpackung und Kennzeichnung des Arzneimittelwirkstoffs. Das DMF muss auch Informationen über die Produktionsanlage enthalten, einschließlich Standort, Layout, Ausrüstung und Qualitätssysteme. Der erforderliche Detaillierungsgrad ist vergleichbar mit dem, was im Abschnitt „Chemie, Herstellung und Kontrollen“ (CMC) einer NDA oder ANDA enthalten wäre.

So funktionieren DMF-Autorisierungsschreiben

Ein DMF allein erhält keine FDA-Registrierung – die FDA prüft oder genehmigt DMFs nicht unabhängig. Stattdessen wird ein DMF nur überprüft, wenn in einem Arzneimittelantrag (NDA, ANDA oder IND) oder einer anderen Einreichung darauf Bezug genommen wird. Wenn ein Arzneimittelhersteller einen Wirkstoff eines DMF-Inhabers verwenden möchte, stellt der DMF-Inhaber dem Arzneimittelhersteller ein Letter of Authorization (LOA) aus und erteilt ihm damit die Erlaubnis, in seinem Antrag auf das DMF zu verweisen. Der Arzneimittelhersteller verweist dann in seinem Antrag auf das DMF, und die FDA prüft die relevanten Teile des DMF im Rahmen der gesamten Antragsprüfung. Mit diesem Mechanismus kann der API-Hersteller die Vertraulichkeit seines Herstellungsprozesses wahren und seinen Kunden gleichzeitig ermöglichen, der FDA nachzuweisen, dass ihr Arzneimittel einen gut charakterisierten, qualitätskontrollierten Arzneimittelwirkstoff verwendet.

DMF-Einreichungsprozess

DMFs werden elektronisch über das Electronic Common Technical Document (eCTD)-Gateway oder durch direkte elektronische Übermittlung an die DMF-Mailbox der FDA an die FDA übermittelt. Die Einreichung muss im eCTD-Format für Typ-II-DMFs im Zusammenhang mit Arzneimittelsubstanzen erfolgen. Die Ersteinreichung umfasst den vollständigen DMF-Inhalt, und nachfolgende Ergänzungen werden eingereicht, um Informationen wie Herstellungsprozessänderungen, Spezifikationsrevisionen, Stabilitätsdatenaktualisierungen oder Anlagenänderungen zu aktualisieren. DMF-Inhaber müssen der FDA außerdem Jahresberichte vorlegen, in denen bestätigt wird, dass die DMF-Informationen aktuell sind, und sie müssen die FDA und alle autorisierten Referenzen benachrichtigen, wenn das DMF geschlossen wird oder wesentliche Änderungen an der Arzneimittelsubstanz oder dem Herstellungsprozess vorgenommen werden.

Häufige Probleme bei ausländischen DMF-Einreichungen

Ausländische API-Hersteller stoßen häufig auf Probleme mit DMF-Anträgen, darunter unvollständige Beschreibungen des Herstellungsprozesses, unzureichende Charakterisierung der Verunreinigungen (die FDA erwartet eine gründliche Identifizierung und Kontrolle aller prozessbedingten Verunreinigungen und Abbauverunreinigungen), unzureichende Stabilitätsdaten (die FDA erwartet Stabilitätsstudien, die gemäß ICH-Richtlinien mit geeigneten Lagerbedingungen und -zeitpunkten durchgeführt werden) und schlecht organisierte Einreichungen, die die Überprüfung durch die FDA erschweren. Darüber hinaus müssen ausländische Wirkstoffhersteller ihre Arzneimittelbetrieb gemäß 21 CFR Part 207 bei der FDA registrieren – ein DMF ersetzt nicht die Registrierung einer Einrichtung und die Produkte einer nicht registrierten Einrichtung werden an der Grenze festgehalten, unabhängig davon, ob ein DMF eingereicht wurde.

Wie FDABridge API-Hersteller unterstützt

FDABridge bietet die Registrierung von Arzneimittelbetrieben und US-Agentdienste für ausländische API-Hersteller an. Während für die DMF-Vorbereitung spezielles Fachwissen über pharmazeutische Vorschriften erforderlich ist, stellt FDABridge sicher, dass die Registrierung Ihrer Einrichtung – die administrative Voraussetzung für alle Interaktionen mit der FDA – aktuell und korrekt ist. Besuchen Sie fdabridge.com/drug, um unsere Arzneimittelregistrierungsdienste zu sehen, oder fdabridge.com/contact, um Ihre Compliance-Anforderungen zu besprechen.