Die aktuellen CGMP-Vorschriften (Good Manufacturing Practice) für pharmazeutische Produkte bilden die Grundlage für die Qualitätssicherung von Arzneimitteln der FDA. Diese in 21 CFR Teile 210 und 211 kodifizierten Vorschriften legen Mindestanforderungen für die Methoden, Einrichtungen und Kontrollen fest, die bei der Herstellung, Verarbeitung, Verpackung und Lagerung von Arzneimitteln verwendet werden. Für ausländische Arzneimittelhersteller, die in die Vereinigten Staaten exportieren möchten, ist die CGMP-Konformität nicht optional – es handelt sich um eine gesetzliche Anforderung, die die FDA durch Betriebsinspektionen, Warning Letters, Import Alerts und strafrechtliche Verfolgung aktiv durchsetzt. Ein Arzneimittel, das in einer Einrichtung hergestellt wird, die nicht den CGMP-Vorschriften entspricht, gilt gemäß Abschnitt 501(a)(2)(B) des FD&C Act als verfälscht, unabhängig davon, ob das Produkt selbst seine Qualitätsspezifikationen erfüllt.
Organisations- und Personalbedarf
Gemäß 21 CFR 211.22 muss innerhalb der Arzneimittelherstellungsorganisation eine Qualitätskontrolleinheit vorhanden sein, die befugt ist, alle Komponenten, Arzneimittelprodukte, Produktions- und Kontrollverfahren, Kennzeichnungen und Verpackungsmaterialien zu genehmigen oder abzulehnen. Die Qualitätskontrolleinheit muss alle Produktions- und Kontrollaufzeichnungen überprüfen und genehmigen, um die Einhaltung festgelegter Verfahren sicherzustellen, bevor eine Charge für den Vertrieb freigegeben wird. Die Verordnung verlangt außerdem, dass das Personal, das an der Herstellung, Verarbeitung, Verpackung oder Lagerung eines Arzneimittels beteiligt ist, über die Ausbildung, Schulung und Erfahrung verfügt, um die ihm zugewiesenen Aufgaben auszuführen, und dass Schulungen regelmäßig durchgeführt und dokumentiert werden.
Gebäude und Anlagen
21 CFR 211.42 bis 211.58 legen Anforderungen für Gebäude und Einrichtungen fest, die bei der Arzneimittelherstellung verwendet werden. Gebäude müssen eine geeignete Größe, Konstruktion und Lage haben, um die Reinigung, Wartung und den ordnungsgemäßen Betrieb zu erleichtern. Es muss ausreichend Platz für die ordnungsgemäße Platzierung von Geräten und Materialien vorhanden sein, um Verwechslungen zwischen verschiedenen Komponenten, Arzneimitteln oder Kennzeichnungen zu vermeiden. Für den Empfang, die Quarantäne, die Lagerung, die Herstellung, die Verpackung, die Etikettierung und die Qualitätskontrolle müssen bestimmte Bereiche ausgewiesen werden. Beleuchtungs-, Belüftungs-, Luftfilter-, Heiz- und Kühlsysteme müssen ausreichend sein, um das Arzneimittel vor Kontamination zu schützen. Die Rohrleitungen müssen ausreichend sein, um eine Kontamination zu verhindern, und Abwasser und Abfall müssen auf sichere und hygienische Weise entsorgt werden. Für sterile Arzneimittel sind zusätzliche Umweltkontrollen erforderlich – einschließlich HEPA-Filtration, laminarer Luftstrom und Umgebungsüberwachung.
Ausrüstungs- und Produktionskontrollen
Die bei der Herstellung, Verarbeitung, Verpackung oder Lagerung eines Arzneimittels verwendeten Geräte müssen von geeigneter Konstruktion, ausreichender Größe und geeigneter Lage sein, um den Betrieb, die Reinigung und die Wartung zu erleichtern (21 CFR 211.63). Die Ausrüstung muss so konstruiert sein, dass Oberflächen, die mit Komponenten, Arzneimitteln oder Prozessmaterialien in Kontakt kommen, nicht reaktiv, additiv oder absorbierend sind und so die Sicherheit, Identität, Stärke, Qualität oder Reinheit des Arzneimittels beeinträchtigen. Die Ausrüstung muss in angemessenen Abständen gereinigt, gewartet und desinfiziert werden, und es müssen schriftliche Verfahren für die Reinigung und Wartung der Ausrüstung festgelegt und befolgt werden. Produktions- und Prozesskontrollen (21 CFR 211.100 bis 211.115) erfordern schriftliche Verfahren zur Produktions- und Prozesskontrolle, die sicherstellen sollen, dass die Arzneimittel die Identität, Stärke, Qualität und Reinheit aufweisen, die sie angeblich besitzen.
Laborkontrollen und Tests
21 CFR 211.160 bis 211.176 legen Anforderungen für Laborkontrollen fest. Dazu gehören Test- und Freigabeverfahren, um sicherzustellen, dass jede Arzneimittelcharge den entsprechenden Spezifikationen entspricht, bevor sie für den Vertrieb freigegeben wird, einschließlich Identitätstests jedes Wirkstoffs, Stärketests, Reinheitstests und Tests auf andere Qualitätsmerkmale, die in den Produktspezifikationen angegeben sind. Es müssen Stabilitätstestprogramme (21 CFR 211.166) eingerichtet werden, um die Stabilität von Arzneimitteln zu beurteilen und geeignete Lagerbedingungen und Verfallsdaten festzulegen. Reserveproben jeder Arzneimittelcharge müssen mindestens ein Jahr nach dem Verfallsdatum der Charge aufbewahrt werden (21 CFR 211.170). Laborunterlagen müssen vollständig und korrekt sein und Ergebnisse außerhalb der Spezifikation (OOS) müssen untersucht und dokumentiert werden.
Aufzeichnungen und Berichte
CGMP erfordert eine umfangreiche Dokumentation. Für jedes Arzneimittel müssen Master-Produktions- und Kontrollaufzeichnungen (21 CFR 211.186) erstellt werden, die die vollständige Formel, Komponentenspezifikationen, Produktionsverfahren, In-Prozess-Kontrollen und Verpackungsspezifikationen enthalten müssen. Chargenproduktions- und Kontrollaufzeichnungen (21 CFR 211.188) müssen für jede Charge erstellt werden und dokumentieren, dass jeder Schritt im Produktions- und Kontrollprozess befolgt wurde. Vertriebsaufzeichnungen (21 CFR 211.196) müssen den Rückruf jeder Arzneimittelcharge erleichtern. Es müssen Beschwerdeaufzeichnungen (21 CFR 211.198) geführt werden, und jede Beschwerde im Zusammenhang mit der möglichen Nichterfüllung der Spezifikationen durch ein Arzneimittel muss untersucht werden. Alle Aufzeichnungen müssen mindestens ein Jahr nach dem Verfallsdatum der Charge aufbewahrt werden.
Durchsetzung von CGMP durch die FDA in ausländischen Einrichtungen
Die FDA inspiziert ausländische Arzneimittelherstellungsanlagen und gibt das Formular FDA 483 mit Beobachtungen aus, wenn CGMP-Abweichungen festgestellt werden. Wenn die Reaktion der Einrichtung auf die 483 unzureichend ist, kann die FDA einen Warnbrief ausstellen, und anhaltende Nichteinhaltung kann zu Import Alerts führen, die alle Produkte aus der Einrichtung blockieren. Import Alert 66-40 wird für Arzneimittel von Unternehmen mit erheblichen CGMP-Verstößen verwendet. Die FDA-Inspektionen ausländischer Einrichtungen haben im Rahmen von FSMA und GDUFA erheblich zugenommen, und die Behörde führt zusätzlich zu Vor-Ort-Inspektionen auch Remote Regulatory Assessments (RRAs) durch. Ausländische Hersteller sollten jederzeit die Inspektionsbereitschaft aufrechterhalten, mit aktuellen SOPs, vollständigen Chargenprotokollen und geschultem Personal, das den FDA-Ermittlern zur Seite steht.
Wie FDABridge die Compliance bei der Arzneimittelherstellung unterstützt
FDABridge bietet ausländischen Arzneimittelherstellern Dienstleistungen zur Registrierung von Arzneimittelbetrieben und zur Arzneimittellistung an. Während die CGMP-Konformität ein kontinuierliches operatives Engagement auf der Ebene der Einrichtung erfordert, stellt FDABridge sicher, dass Ihre Zulassungsanträge bei der FDA aktuell und korrekt sind – die administrative Grundlage, die die Compliance-Haltung Ihrer Einrichtung unterstützt. Besuchen Sie fdabridge.com/drug, um unsere Arzneimittelregistrierungsdienste zu sehen, oder fdabridge.com/contact, um Ihre Bedürfnisse zu besprechen.
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