Ogni anno, tra il 1° ottobre e il 31 dicembre, la FDA si aspetta due adempimenti distinti dalle aziende che producono farmaci per il mercato statunitense o che ne effettuano l'inserimento negli elenchi FDA. La registrazione dello stabilimento deve essere rinnovata, e ogni inserimento di farmaco (drug listing) che non è stato presentato né aggiornato nel corso dell'anno solare deve essere aggiornato oppure certificato come invariato. I due adempimenti ricadono nella stessa finestra di tre mesi e spesso vengono preparati dalla stessa persona, per cui è facile trattarli come un'unica attività. Non lo sono. Rinnovare lo stabilimento non certifica i relativi inserimenti, e certificare gli inserimenti non rinnova lo stabilimento. Un produttore estero che ne completa soltanto uno può comunque veder scadere i propri inserimenti a gennaio.
Registrazione dello stabilimento: rinnovo ogni anno, dal 1° ottobre al 31 dicembre
Le istruzioni della FDA per la registrazione dei farmaci indicano che gli stabilimenti devono rinnovare la propria registrazione tra il 1° ottobre e il 31 dicembre di ogni anno. La registrazione dello stabilimento farmaceutico è annuale, a differenza della registrazione dello stabilimento alimentare, che si rinnova negli anni pari. Il rinnovo conferma i dati aggiornati dello stabilimento: denominazione e indirizzo, il numero DUNS relativo a quello specifico sito anziché uno collegato alla sede centrale dell'azienda, le attività svolte presso il sito e i relativi referenti. Uno stabilimento estero deve inoltre indicare il proprio Agente negli USA, compreso il numero DUNS dell'Agente negli USA, e gli importatori dei propri farmaci. La FDA precisa che uno stabilimento estero deve completare la registrazione prima che i suoi farmaci possano essere offerti per l'importazione negli Stati Uniti.
La FDA indica che, dopo un invio andato a buon fine, le informazioni dello stabilimento compaiono nel Drug Establishments Current Registration Site (DECRS) entro la fine del giorno lavorativo successivo, con data di scadenza al 31 dicembre dell'anno seguente. Il DECRS è pubblico, quindi importatori e clienti possono verificare autonomamente lo stato di uno stabilimento. Uno stabilimento che lascia trascorrere la finestra di rinnovo non ha più una registrazione in corso di validità da esibire.
Inserimenti dei farmaci: aggiornare quando qualcosa cambia, certificare quando nulla cambia
L'inserimento dei farmaci è un obbligo distinto ai sensi del 21 CFR part 207. Ogni registrante deve verificare e aggiornare le proprie informazioni di inserimento entro giugno ed entro dicembre di ogni anno, includendo i farmaci di nuova produzione, i farmaci dismessi, i farmaci la cui produzione è ripresa e qualsiasi modifica sostanziale alle informazioni già trasmesse. La FDA incoraggia inoltre i registranti ad aggiornare un inserimento nel momento in cui si verifica una modifica. Un inserimento presentato per la prima volta o aggiornato nel corso dell'anno solare si considera certificato fino al 31 dicembre dell'anno solare successivo.
Per gli inserimenti che non sono stati presentati né aggiornati nel corso dell'anno solare, il 21 CFR 207.57(b)(2) richiede un aggiornamento oppure una certificazione attestante che nulla è cambiato dall'ultimo aggiornamento. La FDA accetta tale certificazione sotto forma di certificazione cumulativa di assenza di modifiche (blanket no-changes certification), presentata come invio in formato structured product labeling (SPL). Può essere presentata soltanto tra il 1° ottobre e il 31 dicembre, la stessa finestra del rinnovo dello stabilimento. Al di fuori di tale finestra, per certificare un inserimento occorre un SPL di inserimento aggiornato o revisionato per ciascun NDC.
Cosa accade a gennaio agli inserimenti non certificati
Le istruzioni della FDA sull'inserimento dei farmaci indicano che ogni anno, a gennaio, la FDA disattiva gli inserimenti di farmaci per uso umano che non sono stati certificati nel periodo dal 1° ottobre al 31 dicembre, e che gli inserimenti disattivati vengono rimossi dalla NDC Directory e dalle altre pubblicazioni degli inserimenti. Nel materiale formativo della stessa FDA, gli inserimenti non certificati sono descritti come scaduti a gennaio e passibili di disattivazione e di rimozione dalle banche dati. In pratica, il prodotto non compare più nel riferimento pubblico che i partner della catena di fornitura consultano per verificare gli NDC, e per ripristinarlo occorre un invio di inserimento, non una certificazione tardiva.
La disattivazione non sostituisce la cancellazione dell'inserimento (delisting). L'indicazione della FDA ai registranti è di cancellare l'inserimento di un prodotto che non è più in distribuzione commerciale negli Stati Uniti, e la FDA sottolinea che un inserimento disattivato non è conforme anche quando il farmaco è stato dismesso.
Pianificare separatamente i due adempimenti
Un'azienda con più stabilimenti e numerosi NDC dovrebbe gestire la fine dell'anno come due flussi di lavoro: un rinnovo per ciascuno stabilimento e una decisione per ciascun inserimento — aggiornarlo, certificarlo oppure cancellare l'inserimento del prodotto se non è più commercializzato negli Stati Uniti. Tenere separati i due flussi rende inoltre più facile capire quando una modifica relativa allo stabilimento, come un nuovo Agente negli USA o un nuovo importatore, ha conseguenze sugli inserimenti.
Lista di controllo di fine anno per gli stabilimenti farmaceutici esteri
- Confermare la ragione sociale, l'indirizzo fisico, il numero DUNS specifico del sito e le attività svolte dallo stabilimento.
- Confermare l'Agente negli USA e gli importatori indicati nella registrazione, compreso il numero DUNS dell'Agente negli USA.
- Verificare ogni NDC attivo: è stato presentato o aggiornato in questo anno solare, richiede un aggiornamento oppure può rientrare nella certificazione cumulativa di assenza di modifiche?
- Cancellare gli inserimenti dei prodotti che non sono più in distribuzione commerciale negli Stati Uniti, invece di lasciarli scadere.
- Conservare le conferme di ricezione degli invii, il risultato del DECRS e le voci della NDC Directory insieme alla propria documentazione di conformità.
Approfondimenti correlati
I requisiti di base sono illustrati negli articoli su cosa devono presentare i produttori esteri per la registrazione dello stabilimento farmaceutico e su come i produttori esteri presentano l'inserimento dei farmaci ai sensi del 21 CFR 207. La struttura del codice NDC è trattata in cos'è un numero NDC e come lo ottengono i produttori farmaceutici esteri, mentre il passaggio della FDA a un unico formato NDC a dodici cifre è spiegato nella guida alla norma definitiva sull'NDC a dodici cifre. La proposta separata del luglio 2026, che amplierebbe il novero degli stabilimenti esteri tenuti alla registrazione, è esaminata nell'approfondimento sulla proposta di norma del 2026 per la registrazione degli stabilimenti farmaceutici esteri.
Come FDABridge supporta gli adempimenti farmaceutici di fine anno
Il servizio di Registrazione dello Stabilimento Farmaceutico di FDABridge include il servizio di Agente negli USA per il primo anno e il supporto per la ri-registrazione annuale. Gli inserimenti dei farmaci vengono preparati per singolo prodotto come invii SPL di Inserimento dei Farmaci, mentre le richieste di Codice NDC Labeler sono gestite come servizio separato. Gli accordi relativi all'Agente negli USA sono descritti nella pagina del servizio Agente negli USA. La registrazione e l'inserimento non significano che la FDA abbia approvato uno stabilimento o i suoi farmaci.
Fonti: FDA, How to Register a Drug Establishment (https://www.fda.gov/drugs/drug-registration-and-listing-instructions/how-register-drug-establishment); FDA, How to List a Drug (https://www.fda.gov/drugs/drug-registration-and-listing-instructions/how-list-drug); FDA, Listing Updates and Blanket No Changes Certification Demo, SBIA 2024 (https://www.fda.gov/media/184341/download).