FDA'nın İlaçlara Yönelik Güncel İyi Üretim Uygulaması: 21 CFR Bölüm 210 ve 211'in Gerektirdiği Şeyler

Farmasötik ürünlere yönelik mevcut İyi Üretim Uygulamaları (CGMP) düzenlemeleri, FDA ilaç kalite güvencesinin temelini oluşturur. 21 CFR Bölüm 210 ve 211'de kodlanan bu düzenlemeler, ilaç ürünlerinin imalatında, işlenmesinde, paketlenmesinde ve saklanmasında kullanılan yöntemler, tesisler ve kontroller için minimum gereksinimleri belirler. Amerika Birleşik Devletleri'ne ihracat yapmak isteyen yabancı ilaç üreticileri için CGMP uyumluluğu isteğe bağlı değildir; FDA'nın tesis denetimleri, Uyarı Mektupları, ithalat uyarıları ve cezai soruşturma yoluyla aktif olarak uyguladığı yasal bir gerekliliktir. CGMP'ye uymayan bir tesiste üretilen bir ilaç ürünü, ürünün kendisinin kalite spesifikasyonlarını karşılayıp karşılamadığına bakılmaksızın, FD&C Yasasının 501(a)(2)(B) Bölümü uyarınca katkılı olarak kabul edilir.

Organizasyon ve personel gereksinimleri

21 CFR 211.22, ilaç üretim organizasyonu içerisinde tüm bileşenleri, ilaç ürünlerini, üretim ve kontrol prosedürlerini, etiketlemeyi ve paketleme malzemelerini onaylama veya reddetme yetkisine sahip bir kalite kontrol biriminin bulunmasını gerektirir. Kalite kontrol birimi, bir partinin dağıtıma çıkmasından önce belirlenmiş prosedürlere uygunluğu belirlemek için tüm üretim ve kontrol kayıtlarını incelemeli ve onaylamalıdır. Yönetmelik ayrıca bir ilaç ürününün imalatı, işlenmesi, paketlenmesi veya bulundurulması ile uğraşan personelin kendilerine verilen görevleri yerine getirecek eğitim, öğretim ve deneyime sahip olmasını ve eğitimlerin düzenli olarak gerçekleştirilmesini ve belgelenmesini gerektirmektedir.

Binalar ve tesisler

21 CFR 211.42 ila 211.58, ilaç üretiminde kullanılan bina ve tesislere ilişkin gereklilikleri belirlemektedir. Binalar temizlik, bakım ve uygun işlemleri kolaylaştırmak için uygun boyut, inşaat ve konumda olmalıdır. Farklı bileşenler, ilaç ürünleri veya etiketler arasındaki karışmaları önlemek amacıyla ekipman ve malzemelerin düzenli bir şekilde yerleştirilmesi için yeterli alan bulunmalıdır. Teslim alma, karantina, depolama, üretim, paketleme, etiketleme ve kalite kontrol işlemleri için özel alanlar belirlenmelidir. Aydınlatma, havalandırma, hava filtreleme, ısıtma ve soğutma sistemleri, ilaç ürününü kontaminasyondan korumak için yeterli olmalıdır. Tesisat kirlenmeyi önlemek için yeterli olmalı ve kanalizasyon ve atıklar güvenli ve sıhhi bir şekilde bertaraf edilmelidir. Steril ilaç ürünleri için HEPA filtreleme, laminer hava akışı ve çevresel izleme dahil olmak üzere ek çevresel kontroller gereklidir.

Ekipman ve üretim kontrolleri

Bir ilaç ürününün üretiminde, işlenmesinde, paketlenmesinde veya muhafazasında kullanılan ekipman uygun tasarımda, yeterli boyutta olmalı ve işlemleri, temizliği ve bakımı kolaylaştıracak şekilde uygun şekilde yerleştirilmelidir (21 CFR 211.63). Ekipman, bileşenlerle, ilaç ürünleriyle veya proses içi malzemelerle temas eden yüzeyler, ilaç ürününün güvenliğini, kimliğini, gücünü, kalitesini veya saflığını değiştirecek şekilde reaktif, katkı maddesi veya emici olmayacak şekilde yapılmalıdır. Ekipman uygun aralıklarla temizlenmeli, bakımı yapılmalı ve sterilize edilmeli ve ekipmanın temizliği ve bakımı için yazılı prosedürler oluşturulmalı ve takip edilmelidir. Üretim ve süreç kontrolleri (21 CFR 211.100'den 211.115'e kadar), ilaç ürünlerinin sahip oldukları temsil edilen kimliğe, güce, kaliteye ve saflığa sahip olmasını sağlamak üzere tasarlanmış üretim ve süreç kontrolüne yönelik yazılı prosedürler gerektirir.

Laboratuvar kontrolleri ve testleri

21 CFR 211.160 ila 211.176, laboratuvar kontrollerine ilişkin gereklilikleri belirler. Bunlar, her bir aktif bileşenin kimlik testi, dayanıklılık testi, saflık testi ve ürünün spesifikasyonlarında belirtilen diğer kalite özelliklerine yönelik testler dahil olmak üzere, dağıtım için piyasaya sürülmeden önce her bir ilaç ürünü lotunun uygun spesifikasyonlara uygunluğunu belirlemek için test ve serbest bırakma prosedürlerini içerir. İlaç ürünlerinin stabilitesini değerlendirmek ve uygun saklama koşulları ile son kullanma tarihlerini belirlemek için stabilite test programları (21 CFR 211.166) oluşturulmalıdır. Her bir ilaç ürünü lotunun yedek numuneleri, partinin son kullanma tarihinden sonra en az bir yıl süreyle saklanmalıdır (21 CFR 211.170). Laboratuvar kayıtları tam ve doğru olmalı ve spesifikasyon dışı (OOS) sonuçlar araştırılıp belgelenmelidir.

Kayıtlar ve raporlar

CGMP kapsamlı belgeler gerektirir. Ana üretim ve kontrol kayıtları (21 CFR 211.186) her ilaç ürünü için hazırlanmalı ve tam formülü, bileşen spesifikasyonlarını, üretim prosedürlerini, proses içi kontrolleri ve ambalaj spesifikasyonlarını içermelidir. Her parti için seri üretim ve kontrol kayıtları (21 CFR 211.188) hazırlanmalı ve üretim ve kontrol sürecindeki her adımın takip edildiğini belgelemelidir. Dağıtım kayıtları (21 CFR 211.196), herhangi bir ilaç ürünü grubunun geri çağrılmasını kolaylaştırmalıdır. Şikayet kayıtları (21 CFR 211.198) muhafaza edilmeli ve bir ilaç ürününün spesifikasyonlarını karşılayamaması ihtimalini içeren herhangi bir şikayet araştırılmalıdır. Tüm kayıtlar serinin son kullanma tarihinden sonra en az bir yıl süreyle saklanmalıdır.

Yabancı tesislerde CGMP'nin FDA uygulaması

FDA, yabancı ilaç üretim tesislerini denetler ve CGMP sapmaları bulunduğunda Form FDA 483 gözlemlerini yayınlar. Tesisin 483'e yanıtı yetersizse FDA bir Uyarı Mektubu (Warning Letter) yayınlayabilir ve sürekli uyumsuzluk, tüm ürünlerin tesisten alınmasını engelleyen ithalat uyarılarıyla sonuçlanabilir. İthalat Uyarısı (Import Alert) 66-40, önemli CGMP ihlalleri olan firmaların ilaç ürünleri için kullanılır. FSMA ve GDUFA kapsamında FDA'nın yabancı tesislere yönelik denetimleri önemli ölçüde arttı ve kurum aynı zamanda yerinde denetimlere ek olarak Uzaktan Düzenleyici Değerlendirmeler (RRA'lar) da yürütüyor. Yabancı üreticiler, güncel SOP'lar, eksiksiz seri kayıtları ve FDA araştırmacılarına eşlik edecek eğitimli personel ile her zaman denetime hazır durumda olmalıdır.

FDABridge ilaç üretimi uyumluluğunu nasıl destekliyor?

FDABridge, yabancı ilaç üreticileri için ilaç tesisi kaydı ve ilaç ürünü listeleme hizmetleri sunmaktadır. CGMP uyumluluğu tesis düzeyinde sürekli operasyonel taahhüt gerektirse de FDABridge, FDA'ya yaptığınız düzenleyici başvuruların güncel ve doğru olmasını sağlar; bu, tesisinizin uyum duruşunu destekleyen idari temeldir. İlaç kayıt hizmetlerimizi görmek için fdabridge.com/drug adresini veya ihtiyaçlarınızı görüşmek için fdabridge.com/contact adresini ziyaret edin.