İlaç Ana Dosyaları: Yabancı API Üreticilerinin FDA'ya DMF Başvuruları Hakkında Bilmesi Gerekenler

İlaç Ana Dosyası (DMF), ilaçların üretiminde, işlenmesinde, paketlenmesinde ve depolanmasında kullanılan tesisler, süreçler veya eşyalar hakkında gizli, ayrıntılı bilgi sağlamak için FDA'ya sunulan bir başvurudur. DMF'ler yasa veya yönetmelik tarafından gerekli değildir; bunlar ilaç maddesi (API) üreticilerinin, ambalaj bileşeni üreticilerinin ve diğer tedarikçilerin özel bilgileri müşterilerine ifşa etmeden FDA ile paylaşmak için kullandıkları gönüllü gönderimlerdir. Yabancı API üreticileri için DMF, ABD ilaç üreticileri ve distribütörleriyle iş yapmanın genellikle kritik bir bileşenidir çünkü API üreticisinin, müşterilerinin ilaç uygulamalarını (NDA'lar, ANDA'lar veya OTC monografi listeleri) bu müşterilere ticari sırları ifşa etmeden desteklemesine olanak tanır.

İlaç Ana Dosya Türleri

FDA beş tip DMF'yi tanır, ancak Tip II yabancı API üreticileri için açık ara en yaygın olanıdır. Tip I DMF'ler (Üretim Tesisi, Tesisler, İşletim Prosedürleri ve Personel), 2000 yılında FDA tarafından durdurulmuştur; bu bilgi artık doğrudan ilaç başvurularına dahil edilmektedir. Tip II DMF'ler, İlaç Maddesini, İlaç Ara Maddesini ve Bunların Hazırlanmasında Kullanılan Malzemeyi veya İlaç Ürününü kapsar - bu, yabancı API üreticilerinin genellikle sunduğu türdür. Tip III DMF'ler Ambalaj Malzemesini kapsar. Tip IV DMF'ler, Hazırlanmasında Kullanılan Yardımcı Maddeleri, Renklendiricileri, Aromaları, Esansları veya Malzemeleri kapsar. Tip V DMF'ler FDA Tarafından Kabul Edilen Referans Bilgilerini kapsar. Bunlardan Tip II DMF'ler en yaygın kullanılanıdır ve ABD ilaç pazarına tedarik sağlamak isteyen yabancı API üreticileri için en uygun olanıdır.

Tip II DMF'nin içermesi gerekenler

Bir ilaç maddesine (API) ilişkin Tip II DMF, ilaç maddesi hakkında isimlendirme, açıklama ve kimyasal yapı dahil olmak üzere kapsamlı bilgi içermelidir; üretim süreci (sentetik adımların, saflaştırma prosedürlerinin ve süreç kontrollerinin ayrıntılı açıklamaları dahil); kimlik, saflık, etki gücü ve safsızlık testleri de dahil olmak üzere ilaç maddesine ilişkin spesifikasyonlar ve analitik yöntemler; etkin maddenin belirli saklama koşulları altında stabilitesini gösteren stabilite verileri; ve etkin maddenin ambalajlanması ve etiketlenmesine ilişkin bilgiler. DMF aynı zamanda üretim tesisi hakkında, konumu, düzeni, ekipmanı ve kalite sistemleri de dahil olmak üzere bilgileri de içermelidir. Gereken ayrıntı düzeyi, bir NDA veya ANDA'nın Kimya, Üretim ve Kontroller (CMC) bölümünde yer alacak olanla karşılaştırılabilir düzeydedir.

DMF yetkilendirme mektupları nasıl çalışır?

Bir DMF tek başına FDA onayı almaz; FDA, DMF'leri bağımsız olarak incelemez veya onaylamaz. Bunun yerine, bir DMF yalnızca bir ilaç başvurusu (NDA, ANDA veya IND) veya başka bir başvuru tarafından referans verildiğinde incelenir. Bir ilaç üreticisi, bir DMF sahibine ait bir API kullanmak istediğinde, DMF sahibi, ilaç üreticisine, uygulamasında DMF'ye referans verme izni veren bir Yetki Mektubu (LOA) düzenler. İlaç üreticisi daha sonra başvurularında DMF'ye atıfta bulunur ve FDA, genel başvuru incelemesinin bir parçası olarak DMF'nin ilgili kısımlarını inceler. Bu mekanizma, API üreticisinin üretim sürecinin gizliliğini korumasına olanak tanırken müşterilerinin FDA'ya ilaç ürünlerinin iyi karakterize edilmiş, kalite kontrollü bir ilaç maddesi kullandığını göstermesine olanak tanır.

DMF gönderim süreci

DMF'ler, Elektronik Ortak Teknik Belge (eCTD) ağ geçidi aracılığıyla FDA'ya elektronik olarak veya FDA'nın DMF posta kutusuna doğrudan elektronik gönderim yoluyla gönderilir. İlaç maddeleri ile ilgili Tip II DMF'ler için başvuru eCTD formatında olmalıdır. İlk gönderim DMF içeriğinin tamamını içerir ve üretim süreci değişiklikleri, spesifikasyon revizyonları, stabilite verileri güncellemeleri veya tesis değişiklikleri gibi bilgileri güncellemek için sonraki değişiklikler yapılır. DMF sahipleri ayrıca, DMF bilgilerinin güncel olduğunu doğrulayan yıllık raporları FDA'ya sunmalı ve DMF'nin kapatılması veya ilaç maddesinde veya üretim sürecinde önemli değişiklikler yapılması durumunda FDA'yı ve tüm yetkili referansları bilgilendirmelidir.

Yabancı DMF gönderimleriyle ilgili yaygın sorunlar

Yabancı API üreticileri, eksik üretim süreci açıklamaları, yetersiz safsızlık karakterizasyonu (FDA, süreçle ilgili tüm ve bozunma safsızlıklarının kapsamlı bir şekilde tanımlanmasını ve kontrol edilmesini beklemektedir), yetersiz stabilite verileri (FDA, stabilite çalışmalarının uygun depolama koşulları ve zaman noktaları ile ICH yönergeleri altında yürütülmesini beklemektedir) ve FDA incelemesini zorlaştıran kötü organize edilmiş gönderimler dahil olmak üzere DMF gönderimleriyle sıklıkla sorunlarla karşılaşmaktadır. Ek olarak, yabancı API üreticileri ilaç kuruluşlarını 21 CFR Bölüm 207 uyarınca FDA'ya kaydettirmelidir; DMF, kuruluş kaydının yerine geçmez ve kayıtsız bir kuruluşun ürünleri, DMF başvurusunda bulunulup bulunulmadığına bakılmaksızın sınırda alıkonulacaktır.

FDABridge API üreticilerini nasıl destekliyor?

FDABridge, yabancı API üreticileri için ilaç tesisi kaydı ve ABD Temsilciliği hizmetleri sunmaktadır. DMF hazırlığı özel farmasötik düzenleme uzmanlığı gerektirse de FDABridge, tüm FDA etkileşimleri için idari ön koşul olan tesis kaydınızın güncel ve doğru olmasını sağlar. İlaç kayıt hizmetlerimizi görmek için fdabridge.com/drug adresini veya uyum ihtiyaçlarınızı görüşmek için fdabridge.com/contact adresini ziyaret edin.