药品主文件 (DMF) 是向 FDA 提交的文件，可用于提供有关药品制造、加工、包装和储存中使用的设施、流程或物品的机密、详细信息。法律或法规并不要求 DMF——它们是原料药 (API) 制造商、包装组件制造商和其他供应商自愿提交的文件，用于与 FDA 共享专有信息，而不向其客户披露。对于外国 API 制造商而言，DMF 通常是与美国药品制造商和分销商开展业务的关键组成部分，因为它允许 API 制造商支持其客户的药品申请（NDA、ANDA 或 OTC 专着列表），而无需向这些客户泄露商业秘密。
药物主文件的类型
FDA 认可五种类型的 DMF，尽管 II 型是迄今为止外国 API 制造商最常见的类型。 FDA 于 2000 年终止了 I 类 DMF（生产场地、设施、操作程序和人员）——该信息现在直接包含在药物申请中。 II 类 DMF 涵盖原料药、原料药中间体以及制备过程中使用的材料或药品——这是国外 API 制造商通常提交的类型。 III 类 DMF 涵盖包装材料。 IV 型 DMF 涵盖赋形剂、着色剂、香料、香精或制备过程中使用的材料。 V 型 DMF 涵盖 FDA 认可的参考信息。其中，II 型 DMF 使用最广泛，并且与寻求供应美国医药市场的外国 API 制造商最相关。
II 型 DMF 必须包含什么
原料药 (API) 的 II 型 DMF 必须包含有关原料药的全面信息，包括其命名、描述和化学结构；制造过程（包括合成步骤、纯化程序和过程控制的详细描述）；原料药的规格和分析方法，包括特性、纯度、效力和杂质的测试；证明原料药在指定储存条件下稳定性的稳定性数据；有关原料药包装和标签的信息。 DMF 还必须包含有关制造设施的信息，包括其位置、布局、设备和质量体系。所需的详细程度与 NDA 或 ANDA 的化学、制造和控制 (CMC) 部分中包含的内容相当。
DMF 授权书如何运作
DMF 本身并未获得 FDA 批准——FDA 不会独立审查或批准 DMF。相反，只有在药物申请（NDA、ANDA 或 IND）或其他提交材料引用 DMF 时才会对其进行审查。当药品制造商想要使用 DMF 持有者提供的 API 时，DMF 持有者会向药品制造商发出授权书 (LOA)，允许在其申请中引用 DMF。然后，药品制造商在其申请中引用 DMF，FDA 则将 DMF 的相关部分作为整体申请审查的一部分进行审查。这种机制使 API 制造商能够保持其制造过程的机密性，同时使其客户能够向 FDA 证明他们的药品使用特性良好、质量受控的原料药。
DMF提交流程
DMF 通过电子通用技术文件 (eCTD) 网关以电子方式提交给 FDA，或者直接以电子方式提交到 FDA 的 DMF 邮箱。对于与原料药相关的 II 类 DMF，提交的文件必须采用 eCTD 格式。初次提交包括完整的 DMF 内容，随后提交修改以更新信息，例如制造工艺变更、规格修订、稳定性数据更新或设施变更。 DMF 持有者还必须向 FDA 提交年度报告，确认 DMF 信息是最新的，并且如果 DMF 关闭或原料药或生产工艺发生重大变化，则必须通知 FDA 和所有授权参考资料。
国外 DMF 提交的常见问题
国外 API 制造商经常遇到 DMF 提交的问题，包括生产工艺描述不完整、杂质表征不充分（FDA 希望彻底识别和控制所有工艺相关杂质和降解杂质）、稳定性数据不足（FDA 希望根据 ICH 指南在适当的储存条件和时间点下进行稳定性研究）以及提交组织不善导致 FDA 审查困难。此外，外国 API 制造商必须根据 21 CFR 第 207 部分向 FDA 注册其药品企业——DMF 不能替代企业注册，并且无论是否已提交 DMF，未注册企业的产品都将被扣留在边境。
FDABridge 如何支持 API 制造商
FDABridge为国外原料药生产商提供药品注册和美国代理人服务。虽然 DMF 制备需要专门的药物监管专业知识，但 FDABridge 可确保您的设施注册（所有 FDA 互动的管理先决条件）是最新且准确的。请访问 fdabridge.com/drug 查看我们的药品注册服务，或访问 fdabridge.com/contact 讨论您的合规需求。