A FDA: Boas práticas atuais de fabricação de drogas: O que exigem as partes 210 e 211 do CFR 21

As atuais regulamentações da boa prática de fabricação (CGMP) para produtos farmacêuticos são a base da garantia da qualidade dos medicamentos da FDA. Estes regulamentos, codificados nas partes 210 e 211 do CFR 21, estabelecem requisitos mínimos para os métodos, instalações e controles utilizados na fabricação, transformação, embalagem e armazenamento de medicamentos. Para os fabricantes estrangeiros de medicamentos que buscam exportar para os Estados Unidos, a conformidade com o CGMP não é opcional é um requisito legal que a FDA aplica ativamente através de inspeções de instalações, cartas de aviso, alertas de importação e processos penais. Um medicamento fabricado numa instalação que não cumpre os CGMP é considerado adulterado nos termos da secção 501 ((a) ((2) ((B) da Lei FD&C, independentemente de o próprio produto cumprir as suas especificações de qualidade.

Requisitos organizacionais e de pessoal

21 A CFR 211.22 exige que exista uma unidade de controlo de qualidade dentro da organização de fabrico de medicamentos que tenha autoridade para aprovar ou rejeitar todos os componentes, produtos farmacêuticos, procedimentos de produção e controlo, rotulagem e materiais de embalagem. A unidade de controlo da qualidade deve rever e aprovar todos os registos de produção e de controlo para determinar a conformidade com os procedimentos estabelecidos antes de um lote ser liberado para distribuição. O regulamento exige também que o pessoal envolvido na fabricação, processamento, embalagem ou armazenamento de um medicamento tenha a educação, formação e experiência necessárias para desempenhar as funções que lhe são atribuídas, e que a formação seja realizada regularmente e documentada.

Edifícios e instalações

O CFR 211.42 a 211.58 estabelece requisitos para edifícios e instalações utilizados na fabricação de medicamentos. Os edifícios devem ter um tamanho, construção e localização adequados para facilitar a limpeza, manutenção e operação adequadas. Deve haver espaço suficiente para a colocação ordenada dos equipamentos e materiais para evitar confusões entre diferentes componentes, medicamentos ou rotulagem. As zonas específicas devem ser designadas para operações de recepção, quarentena, armazenamento, fabricação, embalagem, rotulagem e controlo da qualidade. Os sistemas de iluminação, ventilação, filtração de ar, aquecimento e arrefecimento devem ser adequados para proteger o produto farmacêutico da contaminação. As instalações de encanamento devem ser adequadas para evitar a contaminação, e as águas residuais e os resíduos devem ser descartados de forma segura e higiénica. Para os medicamentos estéreis, são necessários controles ambientais adicionais incluindo a filtração HEPA, o fluxo de ar laminar e o monitoramento ambiental .

Controle de equipamentos e produção

Os equipamentos utilizados na fabricação, transformação, embalagem ou armazenamento de um medicamento devem ser de design adequado, de tamanho adequado e de localização adequada para facilitar as operações, a limpeza e a manutenção (21 CFR 211.63). O equipamento deve ser construído de modo a que as superfícies em contacto com componentes, produtos farmacêuticos ou materiais em processo não sejam reactivas, aditivas ou absorventes, de modo a alterar a segurança, a identidade, a resistência, a qualidade ou a pureza do produto farmacêutico. Os equipamentos devem ser limpos, mantidos e desinfectados a intervalos adequados, e devem ser estabelecidos e seguidos procedimentos escritos para a limpeza e manutenção dos equipamentos. Os controlos de produção e de processos (21 CFR 211.100 a 211.115) exigem procedimentos escritos para o controlo de produção e de processos, concebidos para garantir que os produtos farmacêuticos tenham a identidade, a força, a qualidade e a pureza que são representados como possuem.

Controle e ensaio em laboratório

21 CFR 211.160 a 211.176 estabelece requisitos para os controlos de laboratório. Estes incluem procedimentos de ensaio e liberação para determinar se cada lote de produto farmacêutico cumpre as especificações adequadas antes da liberação para distribuição, incluindo testes de identidade de cada ingrediente ativo, testes de resistência, testes de pureza e testes de outros atributos de qualidade, conforme especificado nas especificações do produto. Devem ser estabelecidos programas de ensaio de estabilidade (21 CFR 211.166) para avaliar a estabilidade dos medicamentos e determinar as condições de armazenamento e as datas de expiração adequadas. As amostras de reserva de cada lote de medicamento devem ser mantidas pelo menos por um ano após a data de expiração do lote (21 CFR 211.170). Os registos de laboratório devem ser completos e precisos, e os resultados fora das especificações (OOS) devem ser investigados e documentados.

Registros e relatórios

O CGMP requer uma extensa documentação. Os registos gerais de produção e controlo (21 CFR 211.186) devem ser preparados para cada medicamento e devem incluir a fórmula completa, as especificações dos componentes, os procedimentos de produção, os controles no processo e as especificações da embalagem. Os registos de produção e controlo de lote (21 CFR 211.188) devem ser preparados para cada lote e devem documentar que foi seguido cada passo do processo de produção e controlo. Os registos de distribuição (21 CFR 211.196) devem facilitar a retirada de qualquer lote de produto farmacêutico. Devem ser mantidos registos de reclamações (21 CFR 211.198) e devem ser investigadas quaisquer reclamações que envolvam a possível falha de um medicamento em cumprir as suas especificações. Todos os registos devem ser mantidos pelo menos por um ano após a data de expiração do lote.

A aplicação da CGMP pela FDA em instalações estrangeiras

A FDA inspeciona instalações estrangeiras de fabricação de medicamentos e emite observações do Formulário 483 da FDA quando se encontram desvios CGMP. Se a resposta da instalação ao 483 for inadequada, a FDA pode emitir uma Carta de Aviso, e a não conformidade persistente pode resultar em alertas de importação que bloqueiam todos os produtos da instalação. O aviso de importação 66-40 é utilizado para os medicamentos de empresas com violações significativas da CGMP. As inspeções da FDA de instalações estrangeiras aumentaram significativamente sob a FSMA e a GDUFA, e a agência também realiza avaliações regulamentares remotas (RRAs) como complemento às inspeções no local. Os fabricantes estrangeiros devem manter-se sempre prontos para inspecção, com os SOP atuais, registos completos de lote e pessoal treinado disponível para acompanhar os investigadores da FDA.

Como a FDABridge apoia a conformidade da fabricação de medicamentos

FDABridge fornece serviços de registro de estabelecimentos farmacêuticos e de listagem de produtos farmacêuticos para fabricantes estrangeiros de medicamentos. Embora o cumprimento do CGMP precise de um compromisso operacional contínuo a nível da instalação, o FDABridge garante que os seus documentos regulamentares com a FDA sejam atuais e precisos a base administrativa que suporta a postura de conformidade da sua instalação. Visite o fdabridge.com/drug para ver os nossos serviços de registo de medicamentos ou o fdabridge.com/contact para discutir as suas necessidades.