Norme di buona fabbricazione FDA per i farmaci: cosa richiedono 21 CFR Parti 210 e 211

Le normative sulle norme di buona fabbricazione correnti (CGMP) per i prodotti farmaceutici sono il fondamento dell'assicurazione qualità dei farmaci della FDA. Codificate in 21 CFR Parti 210 e 211, queste normative stabiliscono i requisiti minimi per i metodi, le strutture e i controlli utilizzati nella produzione, trasformazione, confezionamento e conservazione dei prodotti farmaceutici. Per i produttori farmaceutici stranieri che desiderano esportare negli Stati Uniti, la conformità CGMP non è facoltativa — è un requisito legale che la FDA applica attivamente attraverso ispezioni delle strutture, Warning Letters, avvisi di importazione e procedimenti penali. Un prodotto farmaceutico fabbricato in una struttura non conforme alle CGMP è considerato adulterato ai sensi della Sezione 501(a)(2)(B) del FD&C Act, indipendentemente dal fatto che il prodotto stesso soddisfi le proprie specifiche di qualità.

Requisiti di organizzazione e personale

21 CFR 211.22 richiede che vi sia un'unità di controllo qualità all'interno dell'organizzazione di produzione farmaceutica che abbia l'autorità di approvare o rifiutare tutti i componenti, i prodotti farmaceutici, le procedure di produzione e controllo, l'etichettatura e i materiali di confezionamento. L'unità di controllo qualità deve esaminare e approvare tutti i registri di produzione e controllo per determinare la conformità alle procedure stabilite prima che un lotto sia rilasciato per la distribuzione. La normativa richiede inoltre che il personale impegnato nella produzione, trasformazione, confezionamento o conservazione di un prodotto farmaceutico abbia l'istruzione, la formazione e l'esperienza per svolgere le funzioni assegnate, e che la formazione sia condotta regolarmente e documentata.

Edifici e strutture

21 CFR da 211.42 a 211.58 stabilisce i requisiti per gli edifici e le strutture utilizzate nella produzione farmaceutica. Gli edifici devono essere di dimensione, costruzione e ubicazione adeguate per facilitare la pulizia, la manutenzione e le operazioni corrette. Deve esserci spazio adeguato per il posizionamento ordinato delle attrezzature e dei materiali per prevenire commistioni tra diversi componenti, prodotti farmaceutici o etichettatura. Aree specifiche devono essere designate per le operazioni di ricevimento, quarantena, stoccaggio, produzione, confezionamento, etichettatura e controllo qualità. L'illuminazione, la ventilazione, la filtrazione dell'aria, il riscaldamento e i sistemi di raffreddamento devono essere adeguati a proteggere il prodotto farmaceutico dalla contaminazione. L'impianto idraulico deve essere adeguato a prevenire la contaminazione, e le acque reflue e i rifiuti devono essere smaltiti in modo sicuro e igienico. Per i prodotti farmaceutici sterili, sono richiesti ulteriori controlli ambientali — inclusa la filtrazione HEPA, il flusso d'aria laminare e il monitoraggio ambientale.

Attrezzature e controlli di produzione

Le attrezzature utilizzate nella produzione, trasformazione, confezionamento o conservazione di un prodotto farmaceutico devono essere di design appropriato, dimensione adeguata e posizionamento idoneo per facilitare le operazioni, la pulizia e la manutenzione (21 CFR 211.63). Le attrezzature devono essere costruite in modo che le superfici a contatto con componenti, prodotti farmaceutici o materiali in corso di lavorazione non siano reattive, additive o assorbenti in modo da alterare la sicurezza, l'identità, il dosaggio, la qualità o la purezza del prodotto farmaceutico. Le attrezzature devono essere pulite, mantenute e sanificate a intervalli appropriati, e devono essere stabilite e seguite procedure scritte per la pulizia e la manutenzione delle attrezzature. I controlli di produzione e di processo (21 CFR da 211.100 a 211.115) richiedono procedure scritte per il controllo della produzione e del processo, progettate per garantire che i prodotti farmaceutici abbiano l'identità, il dosaggio, la qualità e la purezza dichiarati.

Controlli di laboratorio e test

21 CFR da 211.160 a 211.176 stabilisce i requisiti per i controlli di laboratorio. Questi includono procedure di test e rilascio per determinare che ogni lotto di prodotto farmaceutico sia conforme alle specifiche appropriate prima del rilascio per la distribuzione, inclusi test di identità di ogni principio attivo, test di dosaggio, test di purezza e test per altri attributi di qualità come specificato nelle specifiche del prodotto. I programmi di test di stabilità (21 CFR 211.166) devono essere istituiti per valutare la stabilità dei prodotti farmaceutici e per determinare le condizioni di conservazione appropriate e le date di scadenza. Campioni di riserva di ogni lotto di prodotto farmaceutico devono essere conservati per almeno un anno dopo la data di scadenza del lotto (21 CFR 211.170). I registri di laboratorio devono essere completi e accurati, e i risultati fuori specifica (OOS) devono essere indagati e documentati.

Registri e rapporti

Le CGMP richiedono una documentazione estesa. I registri master di produzione e controllo (21 CFR 211.186) devono essere preparati per ogni prodotto farmaceutico e devono includere la formula completa, le specifiche dei componenti, le procedure di produzione, i controlli in-process e le specifiche di confezionamento. I registri di produzione e controllo per lotto (21 CFR 211.188) devono essere preparati per ogni lotto e devono documentare che ogni fase del processo di produzione e controllo è stata seguita. I registri di distribuzione (21 CFR 211.196) devono facilitare il richiamo di qualsiasi lotto di prodotto farmaceutico. I registri dei reclami (21 CFR 211.198) devono essere conservati, e qualsiasi reclamo che coinvolga il possibile mancato rispetto delle specifiche di un prodotto farmaceutico deve essere indagato. Tutti i registri devono essere conservati per almeno un anno dopo la data di scadenza del lotto.

Applicazione delle CGMP nelle strutture straniere da parte della FDA

La FDA ispeziona le strutture di produzione farmaceutica straniere e emette osservazioni Form FDA 483 quando vengono riscontrate deviazioni dalle CGMP. Se la risposta della struttura al 483 è inadeguata, la FDA può emettere una Warning Letter, e la non conformità persistente può comportare avvisi di importazione che bloccano tutti i prodotti dalla struttura. L'Import Alert 66-40 è utilizzato per i prodotti farmaceutici provenienti da aziende con significative violazioni delle CGMP. Le ispezioni FDA delle strutture straniere sono aumentate significativamente con la FSMA e il GDUFA, e l'agenzia conduce anche Remote Regulatory Assessments (RRA) come supplemento alle ispezioni in loco. I produttori stranieri dovrebbero mantenere la preparazione alle ispezioni in ogni momento, con SOP aggiornate, registri di lotto completi e personale formato disponibile per accompagnare gli investigatori FDA.

Come FDABridge supporta la conformità della produzione farmaceutica

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